比较MSC联合吉非替尼和化疗治疗EGFR突变且吉非替尼获得性耐药的MET阳性晚期NSCLC患者的Ib/II期随机开放性试验

1    组织学或细胞学确诊的晚期NSCLC，不考虑组织学亚型，吉非替尼治疗因毒性或依从性以外的原因失败; (Ib）    

2    可获得新鲜或存档的治疗前肿瘤组织（不包括细针抽吸和细胞学样本）。对于曾接受过至少一次抗癌治疗的受试者，在最近的抗癌治疗失败与入组之间必须进行一次组织活检;（Ib）    

3    MET+，由中心实验室确定，如c-Met 过表达，由IHC（如IHC2+或IHC3+）确定和/或c-Met 扩增，由ISH 确定;(Ib)    

4    在任何研究特定的筛选程序前，须获得受试者或法定代理人的签名书面知情同意；(Ib)    

5    男性或女性，年龄≥ 18 岁（如果当地法律认可的最小年龄大于 18 岁时，最小年龄应以当地法律规定为准）(Ib);    

6    按照RECIST 1.1 版，有可测量病灶 (Ib)；    

7    东部肿瘤协作组（ECOG）PS 为0 或1 (Ib)。    

8    局部晚期或转移性 NSCLC，主要组织类型为鳞状细胞的除外（经组织学或细胞学确诊）(II)；    

9    EGFR 受体的活化突变（有文件证明，或由中心实验室确定）；（II）    

10    对一线EGFR-TKI治疗（包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼治疗）获得性耐药后的 EGFR T790M 状态（由中心实验室采用经过验证的 PCR 检查确定）； T790M 阴性状态用于随机分组部分; T790M 阳性状态用于单组队列（仅限中国大陆研究中心）(II)    

11    使用Jackman 标准（21）对一线EGFR-TKI治疗（包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼）“获得性耐药”，受试者必须满足下文定义的两个标准：a. 在疾病进展前最后30 天内一线吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼连续治疗过程中有疾病进展的放射学资料（更多信息请参考7.3节）：i. 在一线吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼治疗时，仅有中枢神经系统（CNS）进展的证据并不认为发生了获得性耐药；b. 既往有客观临床获益，定义为开始一线吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼治疗后部分或完全放射学缓解或持久的SD（SD持续时间应> 6 个月）(II)    

12    在记录对吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼获得性耐药（在入选标准 4 中定义）与入组之间须获得新鲜或存档的肿瘤组织（不包括细针抽吸和细胞学样本）(II)    

13    MET+状态，由中心实验室确定，即c-Met 过表达由IHC（如IHC2+或IHC3+）确定和/或c-Met 扩增和/或c-Met GCN增加，二者均由ISH 确定（II）    

14    在任何研究特定的筛选程序前，须获得受试者或法定代理人的签名书面知情同意；(II)    

15    男性或女性，年龄≥ 18 岁（如果当地法律认可的最小年龄大于 18 岁时，最小年龄应以当地法律规定为准）。(II)    

16    按照 RECIST 1.1 版，有可测量的病灶；(II)    

17    ECOG 体力状况评分 0 或 1；(II)    

18    适合接受培美曲塞+顺铂或培美曲塞+卡铂的双药化疗。（II）    

19    接受一线吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼治疗的放射学PD 的证实与研究药物首次给药间的时间间隔不应超过60 天。(II)    

1    脑和/或 CNS 症状性转移，采用抗癫痫药物无法控制，需要类固醇，除非在给予首剂试验治疗前4 周内接受治疗并且不使用类固醇的情况下疾病稳定至少 10 天；(Ib)    

2    既往癌症治疗相关毒性未恢复，且严重程度超过NCI-CTCAE（第 4.0 版）2 级；(Ib)    

3    估计的预期寿命<3 个月。(Ib)    

4    在首剂试验治疗前14 天内需要输血；(Ib)    

5    在首剂试验治疗前21 天内曾接受过化疗、生物疗法、放疗或其它试验用抗癌疗法（不包括局部病灶部位姑息放疗）。(Ib)    

6    血液学功能不足：(Ib) 血红蛋白< 8.5g/dL;中性粒细胞< 1.5 × 109/L;血小板< 100 × 109/L;    

7    肝功能不足：(Ib) 总胆红素> 1.5 ×正常上限（ULN）; 天冬氨酸转氨酶（AST）/丙氨酸转氨酶（ALT）> 3×ULN；对于肝转移受试者：总胆红素>1.5 × ULN; AST/ALT >5 × ULN    

8    患有间质性肺病；(Ib)    

9    肾功能不足： 根据血清肌酐≥ 1.5×ULN 证明的肾损伤，或通过 Cockcroft-Gault 公式计算肌酐清楚率（CrCl）<60 mL/min（如果计算 CrCl<60 mL/min，研究者要求 24 小时 CrCl 用于证实。这种情况下，应排除 24 小时 CrCl<60 mL/min 受试者）CrCl (mL/min) = [140 –年龄(年) x 体重 (kg)] {女性受试者 x 0.85}/72 x 血清肌酐 (mg/dL)    

10    受试者正有急性胰腺炎和/或慢性胰腺炎药物史，伴随脂肪酶和/或淀粉酶升高、临床症状、和/或表明诊断的影像研究（仅限中国大陆受试者）。(Ib)    

11    心脏功能受损 (Ib) 按照超声心动图，左心室射血分数（LVEF）< 45%（无充血性心力衰竭[CHF]史时，不要求进行 LVEF 评估）; 严重心律失常；不稳定型心绞痛； 纽约心脏病协会（NYHA）III 和 IV 级充血性心力衰竭（附录 E）；在进入试验之前的最近 12 个月内存在心肌梗死； 心包积液；    

12    采用标准治疗未得到控制的高血压（血压未稳定在＜150/90 mmHg 以下）(Ib)    

13    吉非替尼给药的禁忌症；(Ib)    

14    肝纤维化/肝硬化史；(Ib)    

15    既往或目前有 NSCLC 以外的其它癌症病史，已接受治愈性治疗的非黑色素瘤皮肤癌、原位宫颈癌或其他接受治愈性治疗且至少 5 年无复发迹象的癌症除外。(Ib)    

16    存在吞咽困难、吸收障碍或其他慢性胃肠疾病、或可能防碍依从性和/或试验产品吸收的疾病病史;(Ib)    

17    试验治疗第1 天前28 天内进行过重大手术；(Ib)    

18    已知人免疫缺陷病毒阳性；(Ib)    

19    研究者认为可能会使参加研究相关的风险升高的物质滥用、活动性感染、其他急性或慢性身体或精神疾病或者实验室检查异常；(Ib)    

20    妊娠或哺乳的女性受试者，或不愿意或不能在从接受研究药物之前 2 周开始一直到接受末次研究药物之后 3 个月这一期间内采用高效节育/避孕方法预防怀孕的有生育能力的男性和女性。高效避孕方法是指单独或合并的始终正确使用时失败率低（每年低于 1%）的方法(见附件N)。该项要求从首次给药前2周内开始，一直持续到接受末次治疗后3个月。(Ib)    

21    已知对研究药物的任何成分过敏；(Ib)    

22    无法律行为能力或法律行为能力不全；(Ib)    

23    主要研究者认为受试者不适合参加研究。(Ib)    

24    在随机分组/首次给药前30 天内参加过其它干预性临床试验（不包括仅参与以吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼或阿法替尼作为研究药物的其他试验的受试者）。(Ib)    

25    如果受试者满足上文列出的任何一个 Ib 期排除标准，则没有资格入选II期研究。下文列出了几个附加排除标准，仅适用于II期。培美曲塞+顺铂或培美曲塞+卡铂给药的任何禁忌症。（II）    

26    使用化疗或任何其它药物进行过既往全身性抗癌治疗，不包括用于治疗晚期NSCLC 的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和阿法替尼（允许（新）辅助治疗目的的一个疗程化疗方案或用于 IIIa 阶段疾病一个疗程的化放疗） (II) ；    

27    既往接受过针对肝细胞生长因子（HGF）/c-Met 通路的其他药物的治疗。（II）