一项在接受过含铂方案一线化疗的受试者中开展的Nivolumab或化疗治疗复发性小细胞肺癌的开放、随机、III期研究

1    署名的书面知情同意书a） 受试者必须按照监管和机构指导原则签署了IRB/IEC批准的书面知情同意书并注明日期。此书面知情同意书必须在进行任何方案规定的程序（不属于常规受试者护理）之前获取。 b） 受试者必须愿意并且能够遵守计划的访视、治疗时间表、实验室检查及其他研究要求。    

2    目标人群 a）组织学或细胞学确认的SCLC。b）在初次诊断时有局限期或广泛期疾病的受试者可以入选。c）在接受含铂方案一线化疗或放化疗治疗局限期或广泛期SCLC后必须出现疾病复发或进展：d）按照RECIST 1.1标准，通过CT/MRI确定为可评价疾病（附录2）。e）受试者必须在化疗结束后、随机化之前通过至少一次肿瘤评价确定出现疾病进展。将筛选期间进行的肿瘤评价用作基线疗效评价。f）必须提供福尔马林固定的、石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织块或未染色肿瘤标本（归档用或近期标本）切片，用于生物标志物评价（如章节5.6.1中所述）。中心实验室必须在随机化之前接收标本。活检应为切除的标本、切取的标本或粗针穿刺标本。只采用细针穿刺活检是不够的。g）美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状况评分为0或1。h）受试者重复入组：本项研究允许由于治疗前失败（即，受试者尚未随机/尚未接受治疗）而中止研究的受试者重复入组。如果重复入组，受试者必须重新签署知情同意。只须重复进行超出方案规定的时间范围（例如，> 28天）以外的筛选程序。i）任何既往对脑转移进行的放疗（包括放射手术）必须在随机化前至少2周完成。    

3    年龄和生殖状态a） ≥ 18岁的男性和女性。b） 适龄生育的女性（WOCBP）在开始给予研究药物前24小时内的血清或尿妊娠检查结果必须为阴性（最低敏感度为25 IU/L或当量单位的β-人绒毛膜促性腺激素）。c） 妇女不能处于哺乳期。d） WOCBP必须同意遵照避孕方法说明采取避孕措施，避孕期限为Nivolumab治疗期间加Nivolumab的5个半衰期（一个半衰期最长为25天）加30天（排卵周期的持续时间），总共至治疗结束后共计23周（对于在A组接受治疗的受试者）。WOCBP必须同意遵照避孕方法说明采取避孕措施，避孕期限为治疗期间加化疗的5个半衰期加30天（排卵周期的持续时间），总共至治疗结束后共计30天内或在所接受的化疗药物的地方标签上规定的时间段（以时间较长者为准）（对于在B组接受治疗的受试者）。e) 与WOCBP性行为活跃的男性必须同意遵照避孕方法说明采取避孕措施，避孕期限为Nivolumab治疗期间加Nivolumab的5个半衰期（半衰期最长为25天）加90天（精子周转期），总共至治疗结束后共计31周（对于在A组接受治疗的受试者）。与WOCBP性行为活跃的男性必须同意遵照避孕方法说明采取避孕措施，避孕期限为治疗期间加化疗的5个半衰期加90天（精子周转期），总共至治疗结束后共计90天或在所接受的化疗药物的地方标签上规定的时间段（以时间较长者为准）（对于在B组接受治疗的受试者）。f） 无精子男性或长期无异性性生活的与WOCBP可免除避孕要求。然而，他们仍必须进行本章节中所描述的妊娠检查。     

1    目标疾病的例外情况 a） 排除未治或症状性CNS转移。如果受试者的CNS转移已接受过治疗，并且受试者的神经系统症状能够在随机前恢复至基线水平（与CNS治疗有关的残留体征或症状除外）至少2周，则可以入选。此外，在随机前，受试者必须已停用皮质类固醇，或接受稳定剂量或将减量减为≤ 10 mg/日强的松（或当量）治疗至少2周。    

2    a） 不适用b） 有文件证明的癌性脑膜炎c） 活动性、已知或可疑的自体免疫性疾病。需要合并免疫抑制治疗的自体免疫性副肿瘤综合征受试者被排除。然而，有下列病症的受试者可以入选：患有I型糖尿病、只需激素替代疗法的甲状腺机能减退、无需全身治疗的皮肤疾病或在无外部诱发的情况下预计不会复发的病症。d） 在随机前14天内需要使用皮质类固醇（> 10 mg/日强的松当量）或其他免疫抑制药物治疗的病症。然而，在无活动性自体免疫性疾病的情况下，允许给予仅有微量系统吸收的皮质类固醇，允许给予肾上腺类固醇替代疗法剂量 > 10 mg/日强的松当量。e） 既往使用过抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CD137或抗CTLA-4抗体。f） 既往接受过托泊替康或氨柔比星治疗。g） 受试者患有间质性肺病，且疾病有症状表现，或可能影响可疑药物相关肺部毒性的发现或处理 h） 在给予研究药物之前，归因于既往抗癌疗法的所有毒性（脱发和疲劳除外）必须已经恢复至1级或基线水平。允许在接受铂类药物化疗后出现归因于既往抗癌疗法的毒性的受试者入选本项研究。k） 研究者判断会增加与参加研究或给予研究药物有关的风险或影响研究结果的解读的已知医学情况。l） 在第一次给予研究药物前28天内接受过任何化疗、生物制品治疗癌症，或试验性疗法。m） 第一次给予研究药物前至少14天内接受过重大手术或尚未恢复的重大外伤性损伤    

3    体格检查和实验室检查发现a） 采用HBV表面抗原（HBVsAg）检查确定乙型肝炎病毒（HBV）阳性或采用HCV核糖核酸（RNA）检查确定丙型肝炎病毒（HCV）阳性或HCV抗体检查显示急性或慢性感染。HCV抗体阳性但未检测出HCV RNA（表明目前无感染）的受试者可以入选。b） 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性疾病史或已知有获得性免疫缺陷综合征（AIDS）疾病史。c） 血液学功能不足，d） 肝功能不足，e） 肌酐清除率（Cockcroft-Gault）<20mL/min    

4    过敏和药物不良反应a） 对任何研究药物或研究药物成分有过敏或超敏反应史。    

5    其他排除标准 a） 囚犯或被强制拘留的受试者。b） 被强制拘留治疗精神或身体（例如，传感性疾病）疾病的受试者。