一项比较顺铂为基础辅助化疗后ATEZOLIZUMAB与最佳支持治疗在非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性的开放性、随机III期研究

1    (第1－12是入选阶段的入选标准）参与本研究时，要求需提供患者代表性的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤标本（首选），或切除的FFPE肿瘤标本的至少15张（或更多）未染色新切的连续组织切片（在载玻片上）。同时必须提供上述标本的相关病理报告;    

2    签署知情同意书    

3    年龄 ≥ 18岁    

4    ECOG体能状况评分为0或1    

5    组织学或细胞学诊断为IB（肿瘤≥ 4 cm）-IIIA期（T2-3 N0，T1-3 N1，T1 3 N2，T4 N0 1）NSCLC    

6    入选前，患者为NSCLC完全切除术后4-12周（≥ 28天且≤ 84天），且必须已完全从手术中恢复。可接受的切除术类型包括：肺叶切除术、袖状肺叶切除术、双肺叶切除术或肺切除术。肺段切除术或楔形切除术不可接受；    

7    如果在术前未进行纵隔镜检查，则至少要求实施纵隔淋巴结系统取样，而首选完整的纵隔淋巴结清扫术（MLND）更佳。系统取样定义为在特定位置取至少一个具有代表意义的淋巴结。而MLND则要求清扫同一站的所有淋巴结。对于右侧开胸术，要求在4和7站行取样或MLND，而对于左侧开胸术，则要求在5和/或6和7站。如果手术报告中包括明确记录或要求的淋巴结区域探查的胸外科医生单独递交补充报告证明在上述区域中未发现淋巴结，则患者可以入组研究。如果患者一个N2淋巴结区确诊，则无需对所有淋巴结区采样。如果术前分期成像结果（对比CT和PET扫描）没有提示纵隔病变的证据，如果没有根据外科医生的决定进行N2淋巴结采样，则该患者将被视为符合条件;    

8    有资格接受以顺铂为基础的化疗方案    

9    满足下述实验室检查结果定义的恰当的血液学和内部器官功能，这些检查结果需在入选前14天内完成：ANC ≥ 1500细胞/μL。血小板计数≥ 100,000细胞/μL。凝血酶原时间/INR ≤ 1.5，或如果患者正在接受抗凝剂治疗，则凝血酶原时间/INR < 3.0。aPTT ≤通用正常值上限（ULN），或如果患者正在接受抗凝剂治疗，则aPTT必须< 1.5×ULN。总胆红素≤ 1.25 × ULN。已知患有Gilbert病的患者，允许血清胆红素水平≤ 3 × ULN。SGOT（AST）≤2.5×ULN。SGPT（ALT）≤2.5×ULN。采用机构指南或标准Cockcroft和Gault公式（1976）计算的肌酐清除率（CRCL）≥60 mL/min；    

10    对于有生育能力妇女和具有生育潜力伴侣的男性：同意（由患者和/或伴侣）在研究治疗期间使用高效的避孕形式，使用始终如一且正确，每年的失败率≤ 1％。男性和女性应在最后一剂顺铂化疗（顺铂加长春瑞滨、多西他赛、吉西他滨或培美曲塞）后6个月继续采取避孕措施。使用Atezolizumab治疗的妇女应在最后一次给药后继续避孕5个月。在此期间，女性不得捐献卵子。 如果女性患者已绝经但尚未达到绝经后状态（绝经时间≥连续12个月，除绝经外无其他原因）、并且未接受绝育手术（摘除卵巢和/或子宫），则认为该类患者具备生育能力。 失败率<1%/年的避孕方法实例包括双侧输卵管结扎术、男性绝育法、正确使用可抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器。 与应评价临床研究期间、患者的首选和通常生活方式相关的禁欲可靠性。定期禁欲（如推算日历法、排卵期法、征状体温避孕法或排卵后安全期避孕法）和性交中断都不是可接受的避孕方法；    

11    未绝经（非治疗诱导性闭经≥ 12个月）或未进行绝育手术的妇女，在开始接受顺铂为基础化疗前14天内，血清妊娠试验结果必须呈阴性；    

12    （第11－14是随机化期间的入选标准）入选阶段结束和以顺铂为基础化疗达4个疗程后，患者必须符合以下所有标准方可进入随机化期并接受Atezolizumab或BSC    

13    满足下述实验室检查结果定义的恰当的血液学和内部器官功能，这些检查结果需在入选前14天内完成：ANC ≥ 1500细胞/μL（未接受粒细胞集落刺激因子支持治疗）。淋巴细胞计数≥ 500细胞/μL。血小板计数≥ 100,000细胞/μL。血红蛋白≥ 9.0 g/dL，患者可通过输血达到该项标准。INR或aPTT ≤ 1.5 × ULN，这一标准仅适用于目前没有接受抗凝治疗的患者；对于目前正在接受抗凝治疗的患者，应接受稳定剂量的抗凝剂治疗。AST、ALT和碱性磷酸酶≤ 2.5 × ULN，血清胆红素≤ 1.25 × ULN；已知患有Gilbert病的患者，允许血清胆红素水平≤ 3×ULN 。计算的CRCL ≥ 30 mL/min，CRCL的计算，采用机构指南或标准Cockcroft和Gault公式（1976）计算;    

14    未绝经（绝经定义：非治疗诱导性闭经≥ 12个月）或未进行绝育手术的妇女，在开始接受Atezolizumab或BSC前14天内，血清妊娠试验结果必须呈阴性。      

1    （第1－20是入选阶段的排除标准）可能会影响患者理解、遵循和/或遵守研究程序的能力的疾病或病症；    

2    妊娠期或哺乳期妇女；    

3    既往接受过系统性化疗。只要最后一次接受的剂量在入选前超过5年，可以在医学监查员批准后允许恶性肿瘤的早期阶段化疗。 医学监查员批准后，可允许对非恶性疾病进行低剂量化疗；    

4    入选研究前5年内接受过激素癌症疗法或放射疗法治疗 在入选研究5年前接受过手术、生理疗法、激素疗法或放射疗法治疗恶性肿瘤目前认为达到治愈的患者可进入研究；    

5    在入选前28天内，任何其他研究药物治疗以治疗为目的的临床研究必须已结束；    

6    连续两次听力损伤（听力测定法）25 dB（仅已经怀疑或确定听力损伤的患者要求听力测定）；    

7    已知对化疗方案任何成分或甘露醇过敏的患者；    

8    既往接受过CD137激动剂或免疫检查点阻断治疗、抗PD-1、抗PD-L1、治疗性抗体治疗。 如果符合以下要求，曾接受过抗CTLA-4治疗的患者可以入选： 随机入组前至少6周末次给予抗CTLA-4， 无抗CTLA-4严重免疫介导的不良反应史（NCI CTCAE 3和4级）    

9    入选前5年内有除NSCLC外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计（例如预期5年OS >90%），且经治疗后预期可痊愈的恶性肿瘤除外（如已适当治疗的宫颈原位癌，基底或鳞状细胞皮肤癌，接受根治性手术治疗的局限性前列腺癌，根治性手术治疗的导管原位癌）；    

10    患有对嵌合或人源化抗体或融合蛋白产生严重变应性、过敏反应或其他超敏反应的病史；    

11    已知对由中国仓鼠卵巢细胞准备的生物药品或Atezolizumab制剂任何成分过敏；    

12    自身免疫性疾病病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、Wegener's肉芽肿病、干燥综合征、格林－巴利综合征、多发性硬化、血管炎、肾小球肾炎等。对于有自身免疫性相关甲状腺功能减退病史的患者，若正在接受稳定剂量的甲状腺激素替代治疗，可参与本项研究。 通过稳定的胰岛素给药方案治疗后，血糖得以控制的I型糖尿病患者，可参与本项研究。 只有皮肤症状的湿疹、牛皮癣或慢性单纯性苔癣白癜风患者（如没有牛皮癣性关节炎），如果符合以下条件则允许参与本项研究： 皮疹必须覆盖小于10%的全身表面积（BSA）。 基线时疾病控制良好且仅需要低效外用类固醇类。 过去12个月内，没有需要使用PUVA [补骨脂素光化学疗法]、甲氨蝶呤、类维生素A、生物制剂、口服钙神经磷酸酶抑制剂或高效类固醇或口服类固醇治疗的基础疾病急性恶化；    

13    HIV检测结果阳性。纳入研究前，所有患者将接受HIV检测，HIV阳性患者将被排除在临床研究之外；    

14    活动性乙肝（慢性或急性；定义为筛选期乙肝病毒表面抗原[HBsAg]检测结果呈阳性）或丙肝患者。 既往乙肝病毒（HBV）感染或HBV感染已治愈的患者（定义为乙型肝炎核心（HBc）抗体阳性且HBsAg阴性），只要他们HBV DNA呈阴性，可参与本项研究。在入选前，必须对该类患者实施HBV DNA检测。 丙肝病毒（HCV）抗体呈阳性的患者中，仅聚合酶链反应显示HCV RNA呈阴性的患者可参与本项研究；    

15    活动性结核；    

16    患有严重的心血管疾病，如纽约心脏病学会心功能分级（Ⅱ级或更高）、前3个月内发生的心肌梗塞或脑血管意外、不稳定性心律失常、不稳定型心绞痛。 已知患有冠状动脉疾病、不符合上述标准的充血性心力衰竭、或左心室射血分数< 50%的患者，必须接受主治医生认为最佳的稳定治疗方案治疗，必要时可咨询心脏病专家；    

17    患有特发性肺纤维化病史、机化性肺炎（如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎、特发性肺炎或胸部CT扫描筛选时发现活动性肺炎证据。 放射野的放射性肺炎（纤维化）病史的患者可参与本研究；    

18    既往接受过同种异体骨髓移植或实体器官移植的患者；    

19    任何其它疾病、代谢障碍、体检结果或实验室检查异常结果，并有理由怀疑可能导致禁忌使用研究药物、或影响研究结果可靠性、或使患者处于高风险的治疗并发症的疾病或病症；    

20    已知的肿瘤PD-L1表达状态，如通过来自其他临床研究的IHC测定（例如在筛选以备入选抗PD-1或抗PD-L1抗体的研究期间确定PD-L1表达状态，但没有资格入组的患者被排除在外）。    

21    （第21－25是随机化期的排除标准）随机化前14天内出现感染体征或症状（随机化前28天内出现重度感染），包括但不限于因感染、菌血症或重度肺炎并发症而住院治疗；    

22    随机分配前14天内接受过口服或IV抗生素治疗。 接受预防性抗生素治疗（如为预防尿路感染或预防慢性阻塞性肺疾病使用抗生素）的患者可入组；    

23    开始研究治疗前4周内接受过重大手术，或预期将在研究期间接受重大手术；    

24    随机化前28天内使用减毒活疫苗的患者，或估计研究期间需要使用减毒活疫苗。？ 在随机化前4周内或药物的5个半衰期（以较长者为准）接受过全身免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素或白介素 2）。 允许治疗前接种癌症疫苗。    

25    随机化前14天内，接受过全身糖皮质激素或其他免疫抑制药物治疗（包括但不限于泼尼松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子[抗TNF]药物）。 对于接受过急性、低剂量（≤ 10mg口服泼尼松或同等剂量）、全身性免疫抑制剂治疗的患者，可随机入组至本项研究。 使用皮质类固醇（≤ 10mg口服泼尼松或同等剂量）治疗慢性阻塞肺疾病的患者、盐皮质激素类（如氟氢可的松）治疗体位性低血压的患者，或使用小剂量糖皮质激素补充剂治疗肾上腺皮质功能减退的患者可以入组。