评价免疫药物对照安慰剂针对经根治性放化疗后未出现疾病进展的不可切除性局部晚期非小细胞肺癌的有效性研究

1    有能力签署肿瘤样本收集知情同意书，包括遵守知情同意书预筛选期(第1部分筛选期ICF)和方案中列出的要求和限制    

2    在执行任何研究规定程序、采样和分析前提供已签字并注明日期的书面ICF第1部分筛选期    

3    筛选时年龄≥18岁    

4    患者必须经组织学或细胞学证实患有NSCLC，并且为不可切除性局部晚期(III期)疾病(基于第8版IASLC胸部肿瘤分期手册确定)。强烈推荐诊断时进行脑部正电子发射计算机断层扫描/CT、脑部MRI和支气管内超声检查伴活检。    

5    肿瘤样本要求如下：提供一份肿瘤组织样本(首选3个月内新获取的样本；但6个月内的存档样本也可以接受)，数量充足，可用以分析(详细信息参见第8.8.1节和实验室手册)。筛选期间不允许进行活检操作。除前文所述针对III期疾病的放化疗外，研究受试者不得接受任何干预性全身治疗。    

6    随机化前必须知晓由参考实验室通过Ventana SP263 PD-L1 IHC分析测定的肿瘤PD-L1状态。PD-L1状态未知的患者无法参与研究。“未知”是指(1)样本量不足，无法进行分析，或(2)样本可供分析，但结果无法判读。    

7    在第1部分筛选访视时记录EGFR和ALK的状态(当地或中心实验室)。如果当地实验室将进行检测，则必须采用经充分验证且当地监管部门批准的试剂盒。随机化前必须获取EGFR和ALK的状态。在对大约7%的 EGFR敏感突变(如，外显子19缺失或外显子21 L858R、外显子21 L861Q、外显子18 G719X或外显子20 S768I突变)或ALK重排患者进行随机化后，将不再允许以后的EGFR敏感突变(如，外显子19缺失或外显子21 L858R、外显子21 L861Q、外显子18 G719X或外显子20 S768I突变)或ALK重排患者入组。    

8    能够提供包括遵循主知情同意书(第2部分筛选ICF)中所列要求和限制在内的研究程序的知情同意书，且经签字    

9    在执行任何强制性规定研究程序、采样和分析之前提供已签署并注明日期的书面ICF(第II部分筛选)    

10    组织学或细胞学记录的局部晚期、不可切除(III期)NSCLC(基于第8版(IASLC胸部肿瘤分期手册))。强烈建议诊断时进行正电子发射计算机断层扫描/CT、脑部MRI以及支气管超声内镜检查活检。    

11    接受同步或序贯放化疗治疗，但必须在研究中IP首次给药前1至28天内结束。 1 对于cCRT，患者必须至少接受2个疗程的基于铂类药物的化疗伴同步放疗。化疗的末次给药时间必须早于末次放疗或二者同步。不允许放疗后接受巩固性化疗，但cCRT前接受不超过2个疗程的诱导化疗可以接受。 2对于sCRT，患者必须在放疗前至少接受2个疗程的基于铂类药物的化疗。化疗方案末次给药与开始RT之间的间期必须不超过6周。不允许放疗后接受巩固性化疗。 注：如果一例患者仅接受1个疗程基于铂类药物的化疗伴同步放疗，则相应患者有资格入组研究参加sCRT分层。 3按照当地SoC方案规定，基于铂类药物的化疗方案必须包含顺铂或卡铂及以下1种制剂：依托泊苷、长春碱、长春瑞滨、一种紫杉烷(紫杉醇或多西他赛)或培美曲塞。(没有纳入吉西他滨。) 4作为放化疗治疗的一部分进行随机化时患者必须接受总剂量为60Gy±10%(54至66 Gy)的放疗。鼓励研究中心遵守以下平均器官放疗剂量： 4.1平均肺部剂量必须<20Gy和/或V20必须<35% 4.2平均食管剂量必须<34Gy 4.3心脏V45必须<35%或V30必须<50% 5 研究中心应该认识到近期RTOG 0617试验的数据证实在剂量高于60 Gy时可能引发更高的毒性和更差的疗效。    

12    在接受基于铂类药物的根治性同步或序贯放化疗治疗后没有出现疾病进展。    

13    入组时世界卫生组织(WHO)PS为0或1    

14    既往未暴露于任何抗-CTLA-4、抗PD-1、抗-PD-L1或抗-PD-L2抗体，治疗性抗癌疫苗除外    

15    存在足够的器官和骨髓功能，定义如下。中性粒细胞绝对计数、血小板计数和血红蛋白标准不得在随机化前14天内通过输血或生长因子支持后达到。 1 血红蛋白≥9g/dL 2中性粒细胞绝对计数>1.5×109/L(1500/mm3) 3血小板计数>100×109/L(100000/mm3) 4血清胆红素≤1.5×正常上限值(ULN)。上述标准不适用于经确认的Gilbert综合征患者(持续性或复发性高胆红素血症，主要为非结合性，缺少溶血或肝脏病理证据)，在与其主治医生协商后允许患者参加研究。 5丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)≤2.5×ULN 6通过Cockcroft-Gault公式计算(Cockcroft and Gault 1976)或通过测定肌酐CL的24小时尿液收集计算的血清肌酐清除率(CL)>40 mL/min 男性 肌酐CL= 体重(kg)×(140-年龄) (mL/min) 72×血清肌酐(mg/dL) 女性： 肌酐CL= 体重(kg)×(140-年龄)×0.85 (mL/min) 72×血清肌酐(mg/dL)    

16    第1天时预期寿命至少为12周    

17    体重>30kg      

1    有同种异体器官移植病史    

2    活动性或既往记录的自体免疫性或炎症性疾病(包括炎性肠病[如，结肠炎或克罗恩病]、憩室炎[憩室病除外]、系统性红斑狼疮、Sarcoidosis综合征、Wegener综合征[肉芽肿性血管炎、Graves病、类风湿关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。对于这一标准，以下情况例外： 1白癜风或脱发患者 2接受激素替代治疗后病情稳定的甲状腺功能减退(如，桥本氏甲状腺炎后) 3不需要全身治疗的任何慢性皮肤病 4 在过去5年内没有活动性疾病的患者可以入组，但是只能在与研究医生咨询后。 5仅通过饮食就可以得到控制的乳糜泻患者    

3    存在未得到控制的并发疾病，包括但不限于仍在继续的或活动性感染、有症状的充血性心衰、未得到控制的高血压、不稳定型心绞痛、未得到控制的心脏心律失常、活动性间质性肺病、严重慢性胃肠道疾病伴腹泻或存在限制遵守研究要求、显著增加发生AE风险或影响患者提供书面知情同意书能力的精神疾病/社会情况。    

4    另一种原发性恶性肿瘤病史，以下情况除外 1以治愈为目的进行治疗、试验用药品(IP)首次给药前≥5年无已知活动性疾病且潜在复发风险较低的恶性肿瘤 2 进行了充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或无疾病证据的恶性雀斑样痣 3进行了充分治疗且无疾病证据的原位癌    

5    活动性原发性免疫缺陷病史。    

6    活动性感染，包括结核病(临床评估，包括临床病史、体格检查、影像学发现和符合当地临床实践的结核病检查)、乙肝(已知乙肝病毒[HBV]表面抗原[HbsAg]呈阳性)丙肝(HCV)或人免疫缺陷病毒(人类免疫缺陷病毒(HIV)1/2抗体呈阳性)。既往患有HBV感染或已经治愈(定义为存在乙肝核心IgG抗体且不存在HBsAg)的患者是符合资格的。丙肝病毒(HCV)抗体呈阳性的患者只有在HCV RNA聚合酶链反应呈阴性的情况下才是符合资格的。    

7    组织学检查结果为混合性小细胞和NSCLC，或者为肉瘤样型。    

8    在研究前期放化疗中出现任何尚未缓解的毒性，美国国家癌症研究所(NCI)不良事件通用术语标准(CTCAE)级别≥2。出现不可逆性毒性并且合理预期不会在研究治疗后恶化的患者(例如听力损失)在与阿斯利康研究医生协商后可以进入研究。如受试者存在第12条入选标准实验室参数异常相关的2级AE，当其数值处于第12条入选标准的指定范围时，受试者仍可纳入。    

9    在前期放化疗中出现≥2级非感染性肺炎的患者    

10    已知对任何研究药物或任何研究药物辅料过敏或发生超敏反应。    

11    除本研究中评价的疗法外针对癌症接受了任何其他同步化疗、免疫治疗、生物治疗或激素治疗    

12    IP首剂量给药前30天内接种减毒活疫苗。 注：入组后，患者在接受IP期间及IP末剂量给药后30天内不能接种活疫苗。    

13    IP首次给药前28天内接受过大型外科手术(由研究者定义)。注：因姑息治疗目的对孤立病灶进行局部手术和血管通路置入是可接受的。    

14    在durvalumab首次给药前14天内，正在或既往使用免疫抑制药物。对于这一标准，以下情况例外： 1鼻内、吸入、外用类固醇治疗或局部注射类固醇药物(如，关节内注射) 2未超过10 mg/天泼尼松或其等效生理剂量的全身皮质类固醇治疗 3 类固醇作为超敏反应的预防性给药(如，CT扫描前处理) 4作为针对局部晚期NSCLC的放化疗治疗的一部分进行预防性或处理由化疗和/或放疗引发的毒性所需进行的全身性类固醇给药    

15    参与另一项临床研究且在随机化之前4周内给予试验用药品(IP)    

16    既往接受过本研究中的试验用药品(IP)分配    

17    同时入组另一项临床研究，除非是观察性(非干预性)临床研究或干预性临床研究的随访期    

18    之前在一项既往durvalumab±tremelimumab临床研究中接受随机分配或治疗，无论治疗组分配